Una vez establecido definitivamente en Toledo, Doménikos realiza un buen número de escenas para diferentes clientes de la nobleza y el clero, quienes demandaban obras en un estilo más internacional y de gran devoción. Entre estas primeras imágenes destaca el San Sebastián, quizá la más
renacentista de todas ellas. Está firmado en letras capitales griegas "Doménikos Theotokópulos e´poíei". Desconocemos cómo llegó a Palencia, sugiriéndose que se tratara de un regalo de la familia protectora del pintor, los Castilla, al cabildo catedralicio palentino como agradecimiento a su apoyo para que Don Luis pudiera obtener órdenes mayores. La enorme figura se representa en primer plano, destacando su bella anatomía -recuerdo de
Miguel Ángel- en una postura totalmente escorzada y plena de diagonales -típica imagen del
Manierismo-. El árbol de primer plano -representado con todo detalle, en una de las muestras más naturalistas del pintor- y los del fondo crean un efecto paisajístico que se aumenta con las nubes grisáceas y el azul del cielo, recuerdo su formación
veneciana. El juego lumínico es muy interesante, la luz resbala por la bella figura y crea un efecto aún más atractivo. Doménikos ha creado su propio lenguaje, a pesar de estar lleno de influencias italianas, como se observa en el canon estético empleado -más grande que el normal por lo que la cabeza del santo parece más pequeña -y el gesto y actitud del personaje. No existe expresión de dolor, eleva su mirada al cielo y acepta casi con deseo su martirio. Sólo una flecha se ha clavado en su cuerpo, sin producir apenas sangre, y en su rostro se intuye un gesto de éxtasis. El Greco demostraba así a sus clientes que estaba en el camino correcto y que aún tenía mucho que decir.