Murillo no representa habitualmente este tipo de asuntos religiosos, siendo el especialista en martirios el valenciano
Ribera, pero en alguna ocasión lo hizo, al tenerse que someter a las exigencias del encargo. En el Martirio de San Andrés, Murillo va perdiendo el estilo
tenebrista que definía su primera etapa para pasar a fórmulas mucho más coloristas, en las que las influencias de
Rubens o Ribera son palpables. Rubens le influirá en la composición, mientras que de Ribera asimila el colorido y el efecto atmosférico que se puede apreciar en el
Martirio de San Felipe, también en el
Museo del Prado. La cruz en aspa de San Andrés domina la composición, iluminada por un fuerte haz de luz amarillenta procedente del cielo, en el que se vislumbran unos querubines. A ambos lados del santo nos encontramos con grupos de figuras, destacando al efecto naturalista de las mujeres de la izquierda y el escorzo de los caballos en la derecha, así como el hombre de espaldas con el perro. El fondo está muy difuminado, aunque se observan varias arquitecturas clásicas inspiradas en
Veronés. Toda la escena se diluye por efecto de la atmósfera dentro del "estilo vaporoso" que caracteriza los últimos años del artista, en los que también destaca la pincelada suelta.