Debido a las actividades comerciales que desarrollaban sus padres, rápidamente empezó a trabajar en temas de índole financiero. Al margen de esta actividad, participaba en asuntos relacionados con la política. Cuando estalló la
Guerra de la Independencia trabajaba para la Administración. Luchó en el ejército del Centro y le apresaron en dos ocasiones. Tras contraer matrimonio, cambio su segundo apellido -Méndez- por el de Mendizábal, a fin de ocultar su origen judío. En esta época inició su relación con Vicente Bertrán, convirtiéndose en su socio. Fue miembro de una
logia masónica, conocida como Taller Sublime, y a la que también pertenecían
Istúriz y Alcalá Galiano. Desde 1819 fue el responsable de suministros al ejército en Andalucía. Dada su astucia para los negocios no dejó pasar esta oportunidad, al tiempo que comenzó a relacionarse con el bando revolucionario.
Al año siguiente se le encomendó una nueva misión, y le nombraron proveedor de las tropas enviadas por
Fernando VII a las colonias americanas para aplacar los
movimientos insurgentes. Mendizábal no dejó pasar esta oportunidad para hacer negocio y sufragar el
pronunciamiento de
Riego. Al margen de su implicación en la vida política, continuó su actividad comercial. Tenía una fábrica que peines que realizaba con carey importado de Birmingham. Al término del
Trienio Liberal, ayudó a la parte del ejército que quedaba y se trasladó a Gibraltar y luego a Londres, tras haber sido condenado a muerte. En Gran Bretaña tuvo que hacer frente a algunos problemas económicos, pero no tardó en poner en marcha un negocio basado en la comercialización de vinos españoles.
Estando
Pedro I al frente de Brasil, pidió su ayuda a Mendizábal para poder financiar una expedición militar británica que devolviera el trono de Portugal a doña María II. También realizó algunos negocios en Francia y otros lugares, relacionados con asuntos políticos. En 1835 regresó a España como ministro de Hacienda, a instancias del
Conde Toreno, gobernante bajo la regencia de
María Cristina. Posteriormente, fue nombrado presidente del Consejo de Ministros. La
guerra carlista, promovida por el Infante
don Carlos para destronar a
Isabel II, y otras circunstancias instaron a Maria Cristina a pedir ayuda a Mendizábal. Este presentó un programa político que incluía una reforma del clero, además de la eliminación de la deuda pública entre otras medidas. Cuando subió al poder, Mendizábal mantuvo relaciones secretas con las juntas para acabar con el movimiento juntista. Recibió el apodo del "Cromwell español" por su forma de gobierno para salvar el país y fue considerado el primer estadista moderno del país.
A pesar de lo que pudiera parecer, el partido de Mendizábal no era popular, ni revolucionario, sino que era el partido de los banqueros. Inició un proceso
desamortizador de los bienes del clero para aplacar la deuda pública. Su intención era que los
burgueses gestionaran las tierras de manos muertas para obtener beneficios y fomentar la producción agrícola. Al final los planes no salieron como esperaba. En 1836 fue sustituido por
Francisco Javier de Istúriz. Con José María Calatrava fue designado ministro de Hacienda. Con la
llegada de
Espartero al poder, Mendizábal abandonó su actividad política. Y tras la
caída de éste tuvo que abandonar España, aunque luego regresaría.