Nacido en Agnani y de origen ilustre fue elegido Papa en 1198, sucediendo a
Celestino III. Su llegada al trono pontificio es preciso enmarcarla en un contexto de
profundas controversias por el papel política de la Iglesia frente a los Estados. Así, a consecuencia del problema de las investiduras, empezado por
Gregorio VII, y a raíz del decreto de
Graciano en 1140, se instala en el seno de la Iglesia la doctrina de las dos potestades, Iglesia-Imperio. Mediante esta doctrina, la Iglesia reconoce la autonomía del poder político de
los Estados, si bien determina su capacitación para actuar en caso de pecado, lo que se denomina potestad indirecta. Imbuido de lleno por
esta doctrina, Inocencio III implantó su pleno mandato sobre Roma y los estados pontificios y se arrogó el derecho de intervenir en cuantos asuntos políticos considerara necesarios, menospreciando la autoridad de los Estados. De esta manera, intervino en la sucesión al trono del Imperio en favor de Otón de Brunswick, a quien coronó emperador como
Otón IV en 1209, previa cesión por parte de éste de los derechos del Imperio sobre
Sicilia, antes territorio del Pontífice. Sin embargo, el incumplimiento de dicho acuerdo provocó que Otón IV fuera depuesto y excomulgado en 1210, sustituyéndole en el trono
Federico II, coronado nuevamente por Inocencio III.
La larga cuestión de las investiduras le enfrentó también a otro monarca,
Juan Sin Tierra, a quien excomulgó en 1209 y derrocó en 1212, interviniendo además en las frecuentes disputas entre
Francia e Inglaterra. Además, no consintió el divorcio de
Pedro II de Aragón y Cataluña.
Continuó también la política de guerra santa contra el Islam, predicando
la Cuarta Cruzada en 1204, durante la que se creó el Patriarcado de Constantinopla. En 1208 proclamó la cruzada contra
la herejía albigense, condenada junto con la valdense en
el IV Concilio de Letrán, de 1215. En dicho Concilio, además, se reguló la confesión anual y la comunión pascual, tratándose por vez primera en un Concilio de un concepto fundamental para la doctrina católica, como es el de la transustanciación eucarística. Durante su mandato nacieron las importantísimas órdenes mendicantes de
dominicos y
franciscanos, que jugarán un fundamental papel en los años venideros en el seno de la Cristiandad. Escribió "De contemptu mundi", volúmen religioso fundamental en
la Baja Edad media.