Bartolomé Colón fue el comisionado enviado por su hermano
Cristóbal a Inglaterra para exponer el proyecto colombino en la corte de
Enrique VIII. El propio Bartolomé realizó un mapa gracias a sus conocimientos de cartografía para explicar el proyecto. La exposición acabó en fracaso por lo que Bartolomé se trasladó a Francia con idéntico resultado. Regresó a Castilla y recibió la noticia de que Cristóbal había partido hacia su segundo viaje. El mayor de los Colón recibió de los
Reyes Católicos la dirección de una escuadra de socorro que partió hacia la Española, arribando a la isla en junio de 1494. En La Española recibió el cargo de lugarteniente, adelantado, gobernador civil y militar de la provincia. Al regreso de Cristóbal en 1497 a la península quedo a cargo del gobierno, extendiendo el dominio por la isla donde se levantaron varios fuertes. En estos momentos tuvo que sofocar la revuelta de Francisco Roldán -pretendía ocupar Concepción- y de los indios en La Vega.
En 1500 se trasladó a Santo Domingo donde será apresado por
Francisco de Bobadilla, siendo enviado a España. En la península fue liberado por la autoridad real y participó en el tercer viaje de su hermano, obteniendo el gobierno y la propiedad de la isleta de Mona por parte de don
Fernando.