Tras tomar parte -junto a
Pedrarías Dávila- en
la conquista de América central y Nicaragua, Hernando de Soto acompañó a
Pizarro en su expedición al
Perú. Participó en la captura del inca
Atahualpa en Cajamarca, aunque se negó a que fuera ejecutado. El enfrentamiento con Pizarro motivó su regreso a España donde obtuvo la capitulación para realizar la conquista de Florida, atraído por los escritos de
Núñez Cabeza de Vaca. Con los títulos de adelantado de La Florida y gobernador de Cuba, partió de Sanlúcar en 1538 en dirección a La Habana, dejando en Cuba como gobernadora a su esposa, Isabel de Bobadilla. Desembarcó al año siguiente con 900 hombres en Tampa, dirigiéndose hacia el noreste. Cruzaron las Montañas Azules y la región de Casachiqui, donde fueron atacados por los indígenas. Invernaron en la región de Vitangue y en la primavera exploraron los territorios de Naguatex y Guacane, descubriendo en mayo de 1541 el río Mississippi, cruzándolo a la altura de la actual Memphis. Recorrieron la llanura de Arkansas y se retiraron al sudeste, falleciendo Hernando de Soto en la primavera de 1543, víctima de la fiebre.