En 1511 se trasladó a Cuba junto a
Velázquez, recorriendo la isla para fundar las ciudades de San Cristóbal de La Habana y Trinidad. Pánfilo de Narváez será enviado por el gobernador Velázquez al frente de una armada de 18 naves y 800 hombres para detener al rebelde
Cortés y dirigir la conquista de México. Gran parte de las tropas de Narváez se pasaron al bando de Cortés y el vallisoletano fue derrotado y hecho prisionero. Será enviado a Cuba donde sería juzgado, resultando absuelto. Defraudado por el trato recibido, Narváez decidió trasladarse a España para quejarse ante el rey, obteniendo de
Carlos I el cargo de adelantado para la conquista de Florida. En junio de 1526 partía con 5 naves en dirección a Cuba, llegando a Trinidad por necesidades logísticas. Dos años más tarde alcanzaba las costas de Florida, adentrándose en compañía de trescientos hombres en busca de oro. Los indios les recibieron de manera hostil y regresaron a los barcos, decidiendo costear el territorio. La práctica totalidad de la escuadra sería destruida por una tormenta, falleciendo más de 200 marinos, entre ellos el propio Narváez.