Miembro converso de una familia de origen judío aragonés, radicada en Valencia, su padre se enriqueció gracias a diversos negocios y la concesión de
Juan II del arriendo de los derechos que debían pagar los genoveses asentados en Valencia. Juan II concedió a Santángel la recaudación de los intereses reales en Valencia, pasando a trabajar en 1478 directamente para la Corona. En 1481 alcanza el cargo de escribano de ración. Su influencia en la Corte hace que
Fernando el Católico asuma su protección frente a la Inquisición, organizando, junto con Francisco Pinelo, la salida de carracas genovesas desde Cartagena cargadas de judíos con dirección a Italia y los Balcanes. Parece que su participación en
la expedición de
Colón fue fundamental, pues ya en 1486 había conocido al genovés, convenciendo a la reina
Isabel de aceptar las pretenciosas condiciones impuestas por Colón en
las Capitulaciones de Santa Fe. Así, asumió la dirección económica de la empresa, asegurando la parte que correspondía aportar a la Corona.