Desde el primer momento intervino en
los conflictos independentistas y fue uno de los firmes defensores del sistema federal. Le será encomendada la defensa del valle del Cúcuta y de los Llanos del Casanare por parte de
Bolívar. Su brillante participación en la batalla de Boyacá le llevará a ser nombrado vicepresidente de Nueva Granada. Santander será un convencido defensor de la Constitución de 1821 pero Bolívar se impondrá en la Convención de Ocaña de 1828. Entre 1832 y 1836 será presidente de Colombia, actuando en algunas ocasiones de
manera dictatorial, aunque destacara por su respeto a la oposición y a la Constitución.